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Reacciones adversas

La información proporcionada se basa en los datos obtenidos a partir de una serie de ensayos clínicos en los que 115 pacientes (> 1 y ≤ 21 anos de edad) con LLA o leucemia mieloide aguda (LMA) recibieron al menos una dosis de Clofarabina a la dosis recomendada de 52 mg/m2 al día x 5 días.


Los pacientes con LLA o LMA en estadio avanzado pueden sufrir enfermedades concomitantes que confundan y dificulten la evaluación de la causalidad de los acontecimientos adversos debido a la variedad de síntomas relacionados con la enfermedad subyacente, su progresión y la administracion concomitante de numerosos medicamentos.

Casi todos los pacientes (98%) sufrieron al menos una reacción adversa considerada por el investigador del ensayo como relacionada con Clofarabina. Las reacciones notificadas con más frecuencia fueron nauseas (61% de los pacientes), vómitos (59%), neutropenia febril (35%), cefalea (24%), exantema (21%), diarrea (20%), prurito (20%), pirexia (19%), síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (15%), cansancio (14%), ansiedad (12%), inflamación de la mucosa (11%) y rubefaccion (11%).

Un total de 68 pacientes (59%) sufrieron al menos una reacción adversa grave relacionada con Clofarabina. Un paciente interrumpió el tratamiento tras recibir 52 mg/m2/día de Clofarabina y sufrir una hiperbilirrubinenia de grado 4 que se considero relacionada con clofarabina. Tres pacientes fallecieron debido a reacciones adversas consideradas por el investigador del ensayo como relacionadas con el tratamiento con Clofarabina: uno debido a dificultad respiratoria, daño hepatocelular y síndrome de extravasación capilar; otro paciente debido a sepsis por ERV y fallo multiorganico; y otro paciente debido a shock séptico y fallo multiorganico.

Eventos adversos que se consideraron relacionadas con Clofarabina y que se comunicaron con una frecuencia ≥ 1/100 (es decir, en >1/115 pacientes) en los ensayos clínicos (Muy frecuentes = ≥1/10, frecuentes = ≥ 1/100 a <1/10) y post-comercializacion (frecuencia no conocida):

Trastornos de la sangre
y del sistema linfático
Muy frecuentes: neutropenia febril
Frecuentes: neutropenia
Trastornos del sistema inmunológico Frecuentes: hipersensibilidad
Infecciones e infestaciones Frecuentes: shock séptico*, sepsis, bacteriemia, neumonía, herpes zóster, herpes simplex, candidiasis oral
Frecuencia no conocida: colitis por C. difficile
Neoplasias benignas, malignas y no
especificadas (incl. quistes y pólipos)
Frecuentes: síndrome de lisis tumoral*
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes: anorexia, disminución del apetito, deshidratación
Trastornos psiquiátricos Muy frecuentes: ansiedad
Frecuentes: agitación, inquietud, cambios en el estado mental
Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: cefalea
Frecuentes: somnolencia, neuropatía periférica, parestesias, mareo, temblor
Trastornos del oído y del laberinto Frecuentes: pérdida de audición
Trastornos cardíacos Frecuentes: derrame pericárdico*, taquicardia*
Trastornos vasculares Muy frecuentes: rubefacción*
Frecuentes: hipotensión*, síndrome de extravasación capilar, hematomas
Trastornos respiratorios, torácicos
y mediastínicos
Frecuentes: dificultad respiratoria, epistaxis, disnea, taquipnea, tos
Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: vómitos, náuseas, diarrea
Frecuentes: hemorragias orales, hemorragias gingivales, hematemesis, dolor abdominal, estomatitis, dolor en la parte alta del abdomen, proctalgia, úlceras orales
Frecuencia no conocida: pancreatitis, elevaciones de amilasa y lipasa séricas, enterocolitis, colitis neutropénica
Trastornos hepatobiliares Frecuentes: hiperbilirrubinemia, ictericia, enfermedad venooclusiva, aumento de la alanina aminotransferasa (ALT)* y de la aspartato aminotransferasa (AST)*
Trastornos generales y alteraciones en el
lugar de administración
Muy frecuentes: cansancio, pirexia, inflamación mucosa
Frecuentes: fallo multiorgánico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica*, dolor, escalofríos, irritabilidad, edema, edema periférico, sensación de calor, sensación anormal
Trastornos de la piel y
del tejido subcutáneo
Muy frecuentes: síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, prurito
Frecuentes: exantema maculopapular, petequias, eritema, exantema pruriginoso, exfoliación de la piel, exantema generalizado, alopecia, hiperpigmentación cutánea, eritema generalizado, exantema eritematoso, sequedad de piel, aumento de sudoración
Frecuencia no conocida: síndrome de Stevens Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET)
Trastornos musculo-esqueléticos y
del tejido conjuntivo
Frecuentes: dolor en las extremidades, mialgias, dolor óseo, dolor en la pared torácica, artralgias, dolor de cuello y espalda
Trastornos renales y urinarios Frecuentes: hematuria*
Exploraciones complementarias Frecuentes: pérdida de peso
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones
de procedimientos terapéuticos
Frecuentes: contusión

* = ver más abajo. ** En esta tabla se incluyen todas las reacciones adversas aparecidas al menos dos veces (es decir, 2 o más acontecimientos (1,7%).

Trastornos hematológicos y del sistema linfático:

Las anomalías analíticas hematológicas más frecuentes observadas en pacientes tratados con Clofarabina fueron anemia (83,3%; 95/ 114), leucopenia (87,7%; 100/114), linfopenia (82,3%; 93/113), neutropenia (63,7%; 72/113) y rombocitopenia (80,7%; 92/114). La mayoría de estos casos fueron de grado ≥3.

Trastornos vasculares:

Un total de 55,7% (64/115) sufrieron al menos un acontecimiento adverso constituido por un trastorno vascular; 26 % de los pacientes se considero como relacionado con Clofarabina; los más frecuentemente notificados fueron la rubefaccion (11,3%) y la hipotensión (4,3%). No obstante, la mayoría de estos casos de hipotensión se notificaron en pacientes con infecciones graves, que pudieron inducir a confusión.

Trastornos cardiacos:

El 50% de los pacientes sufrió al menos un acontecimiento adverso constituido por un trastorno cardiaco. Se consideraron relacionados con Clofarabina 10,4% (11 acontecimientos acaecidos en 115 pacientes), ninguno de los cuales se considero serio, siendo el trastorno cardiaco más frecuentemente notificado la taquicardia (35%). El 6,1% (7/ 115) de las taquicardias de los pacientes se consideraron como relacionadas con Clofarabina. La mayoría de los acontecimientos adversos cardiacos se notificaron en los 2 primeros ciclos.

Se notificaron como acontecimientos adversos el derrame pericardico y pericarditis en el 9% (10/115) de los pacientes. Tres de estos acontecimientos se evaluaron posteriormente como relacionados con clofarabina: derrame pericardico (2 casos, 1 de ellos considerado serio) y pericarditis (1 caso que no fue considerado serio). En la mayoría de los pacientes (8/10), el derrame pericardico y la pericarditis fueron asintomaticos y de nula o escasa significación clínica en la evaluación ecocardiografica.

No obstante, el derrame pericardico fue clínicamente significativo en 2 pacientes, en los que produjo un cierto grado de compromiso hemodinámico.

Infecciones e infestaciones:

El 48% de los pacientes tenía una o más infecciones en curso antes de recibir el tratamiento con Clofarabina. Un total del 83% de los pacientes sufrió al menos una infección después del tratamiento con Clofarabina, incluidas infecciones micoticas, víricas y bacterianas. Se consideraron relacionados con Clofarabina 21 (18,3%) acontecimientos, de los cuales fueron considerados serios los casos de infección relacionada con un cateter (1 paciente), sepsis (2 pacientes) y shock séptico (2 pacientes, uno falleció).

Trastornos renales y urinarios:

Un 35,7% (41/115 pacientes) sufrieron al menos un acontecimiento adverso constituido por un trastorno renal o urinario. La nefrotoxicidad mas frecuente en los pacientes pediátricos fue el aumento de la creatinina. El aumento de creatinina de grado 3 o 4 se observo en el 8% de los pacientes. Los medicamentos nefrotoxicos, la lisis tumoral y la lisis tumoral con hiperuricemia pueden contribuir a la nefrotoxicidad. En el 13% de los pacientes totales se observo hematuria. Solo se consideraron relacionados con Clofarabina 4 de estos eventos adversos, ninguno de los cuales se considero serio: 3 casos de hematuria y un caso de insuficiencia renal aguda.

Trastornos hepatobiliares:

El hígado es potencialmente un órgano diana para los efectos tóxicos de Clofarabina y el 25.2% de los pacientes sufrió al menos un acontecimiento adverso constituido por un trastorno hepatobiliar. Se consideraron relacionados con Clofarabina 6 acontecimientos, de los cuales se consideraron serios la colecistitis (1 paciente), la colelitiasis (1 paciente), el daño hepatocelular (1 paciente que fallecio) y la hiperbilirrubinemia (1 paciente que abandono la terapia). Se notificaron 2 casos de enfermedad venooclusiva (EVO) en pacientes pediátricos considerados como relacionados con el fármaco del estudio (1,7%). Además, un 44,2 % (50/113) de los pacientes tratados con Clofarabina presentaron al menos una elevación de grado grave (de al menos grado 3 según los CCT del NCI) de las concentraciones de ALT, 36% (36/100) una elevación de las concentraciones de AST y 13,15% (15/114) una elevación de las concentraciones de bilirrubina. La mayoría de las elevaciones de la ALT y la AST tuvieron lugar durante los primeros 10 días de administracion de Clofarabina y se recuperaban a un grado ≤ 2 en 15 días. Cuando se disponía de datos de seguimiento, la mayoría de las elevaciones de bilirrubina se recuperaban a un grado ≤ 2 en 10 días.

Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) o síndrome de extravasación capilar:

Se notifico un acontecimiento adverso etiquetado como SRIS, síndrome de extravasación capilar (signos y síntomas de liberación de citocinas, por ejemplo, taquipnea, taquicardia, hipotensión, edema pulmonar) en el 5% (6/115) de los pacientes pediátricos (5 con LLA y 1 con LMA).
Se han notificado 13 casos de síndrome de lisis tumoral, síndrome de extravasación capilar o SRIS: SRIS (2 casos, ambos considerados serios), síndrome de extravasación capilar (4 casos,

3 de ellos considerados serios y relacionados con clofarabina) y síndrome de lisis tumoral (7 casos, 6 de ellos considerados como relacionados con clofarabina y 3 de ellos serios).